Teilprojekt 08

Aktivierung mesenchymaler Zellen durch FHL2-vermittelte Siganltransduktion bei intestineraler Reparatur

Arbeitsgruppe Kirfel/Büttner
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Sigmund-Freud-Str. 25  l  53105 Bonn


Nach Ablauf eines intestinalen Traumas kommt es, gesteuert durch extrazellulär getriggerte Signaltransduktionswege, zu einer Aktivierung und koordinierten Migration mesenchymaler Zellen aus dem Wundrand.

Das Projekt unserer Arbeitsgruppe konzentriert sich auf den durch FHL-Proteine vermittelten Signalweg. FHL-Proteine enthalten viereinhalb LIM-Domänen, charakterisiert durch doppelte Zn-Finger Strukturen, die potentielle Wechselwirkungen mit anderen LIM-Domänen und weiteren Proteinmotiven eingehen können und so zelluläre Funktionen modulieren. So kann FHL2 sowohl mit den zytoplasmatischen Domänen von Integrinen, als auch mit Transkriptionsfaktoren wie z.B. β-Catenin, SRF, CREB/CREM, dem Androgenrezeptor als auch mit ERK, einer Komponente des MAP-Kinase-Weges, Protein-Protein-Interaktionen eingehen. Durch die Wechselwirkung mit mehreren Integrin-Rezeptoren ist FHL2/3 in den fokalen Kontakten an den Enden der Aktin-Stressfasern lokalisiert und damit in Kontakt zum Aktinzytoskelett. Die Bindung von Sphingosin-1-Phosphat an Membranrezeptoren führt zu einer Aktivierung von Rho-GTPasen und einer nachfolgenden Umlagerung der LIM-Domänenproteine FHL2 und FHL3 aus focal adhesions. Die naheliegende Vermutung, dass diese Proteine ein Signal zwischen Zelladhäsionsmolekülen und dem Zellkern vermitteln, wird auch dadurch unterstützt, dass es nach Aktivierung durch Sphingosin-1-Phosphat zur Stimulation des Rho-Signalweges und nachfolgend zu einer Translokation von FHL2 in den Zellkern kommt.

Wir konnten wir zeigen, dass FHL-vermittelte Signaltransduktion sowohl bei der Wundheilung der Haut als auch bei Reparaturprozessen am Darm eine entscheidende Rolle spielen. Wir wollen den Mechanismus der Signaltransduktion bei der intestinalen Wundheilung aufklären, die durch vergleichende cDNA- Array Hybridisierung identifizierten Targetgene hinsichtlich ihrer transkriptionellen Regulation untersuchen und anhand humaner Gewebeproben die Aktivierung des FHL-vermittelten Signaltransduktionsweges bei der normalen posttraumatischen Wundheilung und bei pathologisch veränderten Reparaturmechanismen untersuchen.


Unsere Arbeitsgebiete